秦昭王时，秦的东向拓展主要分三路：中路已破韩，取其重镇宛（今河南南阳）、邓（今孟县西），攻取魏61城，并迫韩、魏各纳武遂（今山西垣曲东南）、河东（今山西西南部）之地；北路与诸侯合纵破齐；夺赵之蔺（今离石西）、光狼（今高平西）；南路则于周赧王三十五年（公元前280），派司马错出巴、蜀攻取楚黔中（今湖南西部及贵州东北部），迫楚割汉北及上庸地（今湖北西北部）。但地广人众的楚国仍是秦东进的隐患。次年，秦首先通过外交途径孤立楚国，秦昭王与赵惠文王会于渑池（今河南渑池西），结好赵国，以解除攻楚时来自北侧的威胁。随即命白起率军数万攻楚。
此时，楚国虽地方千里，兵力甚众，但楚顷襄王昏庸，佞臣当权，内政腐败，民心涣散，守备松弛。自怀王时起，楚、秦交战多以秦胜楚败告终，楚人久畏秦之声威。白起决定长驱入楚，直捣腹心，给楚以毁灭性打击。经周密策划，选择经由蓝田（今陕西蓝田西），过商（今丹凤）地，经丹水流域出武关（今商南东南），再顺汉水而南。既便因粮于敌，掠取汉水流域丰饶的粮草补给军需，又可出敌不意突入楚境，攻取主要分布在汉水流域的楚重镇。白起令秦军过河拆桥毁船，自断归路，示以必战。楚军慑于白起兵威，又因自战本土而有后顾之忧，无法抵挡秦锐卒的猛攻，节节败退。秦军长驱直入，迅速攻取汉水流域要地邓（今湖北襄樊北），直抵楚别都鄢（今宜城东南）。鄢距楚都郢（今荆沙北）甚近，是拱卫郢都的军事重镇，楚人早已集结重兵于此，企图阻止秦军南下攻郢。秦军在此遭到入楚以来最顽强的抵抗，屡攻不克，而秦孤军深入，不宜持久，乃利用夷水从楚西山长谷出而流向东南的有利条件，在鄢城西边百里处筑堤蓄水，并修长渠直达鄢城，尔后开渠灌城，水入城为渊，鄢城东北角溃破，城中军民被溺死甚众。
取鄢后，白起休整部队，补充兵员和军资，同时将秦之罪人刑徒迁徙到所得楚地，充实后方，以此为进一步攻楚的基地。三十七年，挥军直抵楚都郢，势如破竹，楚顷襄王在兵败后，向东北方溃逃至陈（今河南淮阳）。秦军破郢后，随即西取西陵（今湖北宜昌），焚毁楚先王宗庙所在地夷陵（今宜昌东南），以绝楚人复其故土之心，然后向东乘胜攻取竟陵（今潜江西北），直至安陆（今云梦、安陆一带），南攻至洞庭湖边，夺得楚大别山以西的江汉地区，严重削弱楚国实力。秦遂在新得楚地置南郡（治郢）。
此役，秦选择最佳出兵时机和进军路线，取得攻楚的战略主动。孤军客战楚境，期于死地求生，集中使用兵力，务在速决，击楚要害，终收破楚之效。攻鄢郢之战，显示出白起非凡的胆略和精明的作战指导。